펙사벡(Pexa-Vec)
신라젠이 개발중인 펙사벡은 유전자 재조합 백시니아 바이러스를 이용한 항암제로서 다수의 고형암의 치료제로 개발 중에 있으며, 본 보고서 작성기준일 현재 진행성 간암환자 약 600여 명을 대상으로 전세계 21개국에서 임상 3상시험을 진행하고 있습니다. 펙사벡의 디자인, 작용기전, 주요 임상결과 및 진행현황 등은 다음과 같습니다.
(1) 개요
바이러스는 다양한 숙주세포를 감염시킨 후 그 세포 내에서 복제 및 증식하여 바이러스의 유전물질을 그 숙주세포에 전달하는 특성을 가지며, 더 나아가 그 숙주세포를 살상하는 천연적인 세포살상능력을 갖기 때문에 바이러스 유전자 조작을 통하여 정상세포에서는 증식하지 못하고 암세포에만 선택적으로 감염되는 종양용해 바이러스(Oncolytic Virus)를 항암제로 개발하고자 하는 노력이 있어 왔습니다. 또한, 종양용해 바이러스의 유전자를 재조합하여 암세포 내에서 복제 및 증식한 바이러스가 면역 반응 촉진과 관련된 치료유전자(therapeutic transgene)를 운반하고 발현시켜 항암 면역반응(anti-cancer immunity) 또는 암 항원 특이적 면역반응(antigen-specific immunity)을 야기할 수 있게 됩니다. 이러한 항암제를일컬어 항암 바이러스 면역치료제(Oncolytic Virus Immunotherapy)라고 명명하며, 동 항암제는 암 세포만을 선택적으로 공격하여 파괴한다는 큰 장점을 가지고 있습니다.
펙사벡은 유전자 재조합 백시니아 바이러스를 이용하여 개발중인 항암제로서 첫째 직접적인 암세포의 용해(사멸), 둘째 적응 면역반응 촉진을 통한 면역치료, 셋째 암세포 혈관의 폐쇄를 통한 종양의 사멸이라는 세가지 작용기전을 보이는 항암 바이러스 면역치료제입니다.
(2) 디자인
펙사벡은 과거 천연두 백신으로 사용되었던 Wyeth 균주의 백시니아 바이러스를 기반으로 하여 개발되었습니다. 구체적으로, 펙사벡은 Wyeth 백시니아 바이러스가 갖는 티미딘 키나아제(Thymidine Kinase, TK) 유전자에 외래 유전자인 과립구-대식세포 콜로니 자극인자(GM-CSF) 유전자와 대장균 β-갈락토시다아제를 코딩하는 유전자를 삽입하여 제조됩니다. 펙사벡은 백시니아 바이러스의 TK 유전자가 외래 유전자의 삽입으로 인해 불활성화되어 암세포만을 선택적으로 감염시키고, 그 암세포에서 외래 유전자로 삽입된 GM-CSF 유전자를 발현시켜 인체 면역시스템의 T 세포를 활성화시킴으로써 면역기전에 의한 암 치료 효과를 나타내게 되며, β-갈락토시다아제는 펙사벡의 모니터링을 위한 마커로 삽입되었습니다.
(3) 작용기전
펙사벡의 대표적인 작용기전은 항암 바이러스가 암세포만을 선별적으로 감염시킨 후 직접적으로 종양을 용해(암세포의 사멸)하는 것이지만, 세부적으로는 다음과 같이 3가지의 작용기전을 지내고 있습니다.
① 암 세포의 직접적 종양용해(Direct Oncolysis)
② 적응 면역 반응 유발(Adaptive Immune Response Stimulation)
③ 종양 혈관 폐쇄(Tumor Vasculature Shutdown)
자료출처 : Kirn et al, Nature Reviews Cancer 2009
첫번째 작용기전인 '암 세포의 직접적 종양용해(Direct Oncolysis)'는 전술한 바와 같고, 두번째 작용기전인 '적응 면역 반응 유발(Adaptive Immune Response Stimulation)'은 GM-CSF에 의하여 활성화 된 면역세포가 암세포에 대한 면역반응(systemic immune response)을 일으켜 암세포의 살상을 유도하게 되는 것입니다. 두번째 작용기전에 터잡아 면역치료제로서의 펙사벡의 큰 장점은 전신치료제로 기능할 수 있다는 점, 즉 면역반응이 일어나게 됨에 따라 펙사벡을 직접 투여(종양 내 주사)하지 않은 전이된 종양도 펙사벡에 반응을 보인다는 것입니다.신라젠은 펙사벡이 전신치료제로서 기능할 수 있다는 점에 기인하여 간암 외 추가 암종에 대한 개발 시 그 투여방법을 종양 내 주사(IT injection)가 아닌 정맥주사(IV administration) 방법으로 진행하였거나 진행을 계획하고 있습니다. 마지막 기전인 '종양 혈관폐쇄(Tumor Vasculature Shutdown)' 기전은 첫 번째 기전인 직접적 종양용해 기전에 부수되는 현상이라고 볼 수 있는데, 암 세포에게 영양분을 공급하는 혈관의 종양 내피세포(tumor-associated endothelial cells)를 감염 및 파괴하여 펙사벡이 인근 종양세포로 더 수월하게 진입할 수 있도록 도움과 동시에 이로 인하여 혈병(blood clot) 생성을 유도하고 종양에 영양을 공급하는 종양 혈관을 폐쇄하여 종양의 추가적인 성장을 막는 기전입니다.
(4) 비임상시험 및 임상 1상 및 2상 결과
펙사벡은 지난 10여년간 비임상실험 뿐만 아니라 다수의 임상시험을 통해 그 작용기전, 안전성 및 효능에 대하여 검증을 거쳐왔습니다. 현재 가장 개발단계가 많이 진행된 암종은진행성 간세포암(HCC)인 바, 과거 진행된 펙사벡 관련 임상연구는 간암 또는 간세포암에 대한 임상시험이 가장 많았으나, 간암 뿐만 아니라 기타 다수 고형암종에 대하여도 임상시험을 진행해 왔습니다. 특히, 펙사벡의 간암 대상 임상 2a상에서는 진행성 간암환자 중 완치자가 발생하는 등 훌륭한 결과를 보였으며, 동 임상2a상 관련 논문이 저명한 학술지인 네이쳐 메디신의 2013년 2월 표지를 장식하였습니다.
한편, 펙사벡의 현재까지 임상시험의 결과 대부분의 경우 Grade 1 또는 2의 낮은 단계의 부작용을 보였으며, Grade 3를 보인 원인인 발열증상은 해열제로 간단히 치료되어 상당한수준의 안전성을 보여주고 있습니다.
(5) 희귀의약품(orphan drug) 지정
희귀의약품지정제도란 희귀 질병의 치료를 목적으로 하는 의약품에 대하여 임상시험의뢰자(Sponsor)의 지정신청에 따라 특별한 지위와 혜택을 부여하는 제도로서 1983년에 입법된 미국의희귀의약품법(Orphan Drug Act of 1983)을 그 시초로 하여 전 세계 각국 규제당국이 채택하고 있는 제도입니다. 펙사벡은 미국 FDA 및 유럽 EMA로부터 간세포암(HCC) 치료와 관련된 희귀의약품 지정을 받았습니다.
희귀의약품 지정에 따른 가장 큰 장점은 7년(미국) 또는 10년(유럽) 간 부여되는 독점적 마케팅 권한(marketing exclusivity)이라고 할 수 있습니다. 7년 또는 10년간의 독점적 마케팅 권한은 제품의 기술수명 연장 및 기술권리 확보의 측면에서 강력한 상업적 보호를 제공하는 시장독점적 혜택으로서, 신약개발에 성공한 개발사가 바이오시밀러 경쟁사들의 견제를 받지 않고 독점적으로 수익을 실현할 수 있도록 해주는 절대적인 권리보호기간이며, 관련 법령에 의하여 보장되는 데이터 독점기간이나 특허권 존속기간과 별도로 독립적으로 존재하는, 희귀의약품에게만 적용되는 유일한 제도입니다. 신라젠이 개발중인 펙사벡은 FDA 및 EMA로부터 희귀의약품 지정을 받았으므로 시판 후 7년(유럽에서는 10년)간의 시장독점권을 보장받게 되며, 이는 신라젠이 펙사벡 기술에 대한 강력한 권리보호를 취득하고 있음을 보여줍니다.
(6) 간암 대상 글로벌 임상 3상 시험(PHOCUS)
①SPA(Special Protocol Assessment) 승인
일반적으로 미국 FDA의 규제 하에 임상시험을 개시하기 위해서는 FDA에 임상시험계획승인신청서(Investigational New Drug, "IND")를 제출한 후 FDA로부터 임상시험계획승인을 받아야 합니다. 한편, FDA는 신약허가절차에 대하여 개발사들과 더욱 긴밀하게 협력하고 예측가능성을 도모하기 위하여 생물의약품평가연구센터(Center for Biologics Evaluation and Research, "CBER")를 통해 임상시험계획 사전평가제도(Special Protocol Assessment, "SPA")를 운영하고 있습니다. 신약을 개발하고자 하는 회사는 SPA 승인을 통해 개시하고자 하는 임상시험의 디자인, 규모, 평가방법 등 수행계획 전반을 사전에 FDA에게 제시하고 FDA가 요구하는 수정사항을 임상계획에 반영할 수 있으며, FDA가 해당 SPA 승인을 내 주는 경우, 개발사는 SPA 승인 절차를 통해 협의된 임상시험계획에 따라 임상시험을 수행하면 됩니다. 또한 SPA 승인을 받게 되면 FDA에게도 일정한 의무가 생기게 되는데, 개발사가 SPA 절차를 거쳐 승인 받은 임상시험계획을 준수하여 임상시험을 수행하고 프로토콜이 규정하는 통계적 목표가 달성되면 FDA는 개발사의 신약허가신청을 받아들여야 합니다.
신라젠은 2014. 11. 20.에 FDA에게 펙사벡의 임상 3상시험에 대하여 SPA 승인 신청을 하였고, 약 5개월에 걸친 FDA와의 협의 끝에 2015. 4. 10. FDA로부터 펙사벡의 임상 3상시험에대한 SPA 승인을 획득하였습니다. 2014년 미국 암학회(ASCO 2014)에서 발표된 자료에 따르면 2003. 1. 부터 2013. 1. 까지 10년의 기간 동안 암 치료 분야(Oncology and Hematology)에서 제출된 SPA 신청은 532건(344건의 신규신청 및 188건의 재신청)이 있었고, 이 중 약 25%에 해당하는 132건만 SPA 승인에 도달하였습니다. 따라서 신라젠이 FDA로부터 SPA 승인을 받은 것은 그 자체로 괄목할 성과라고 할 수 있습니다.
②글로벌 임상 3상시험의 명칭: PHOCUS
PHOCUS는 "PHase 3 Pexa-Vec OnColytic VirUs Combined withSorafenib"에서 따온 머릿글자로서 신라젠이 진행 중인 진행성, 절제불가능한 간세포암(HCC) 환자에 대한 펙사벡의 글로벌 임상 3상시험의 명칭(Clinical Trial Identity)입니다. 본 임상시험의 명칭은 신라젠이 진행하고 있는 글로벌 임상 3상시험의 디자인을 간결하게 표현하고 있습니다.
③PHOCUS 일정계획 및 진행현황
신라젠이 글로벌 임상 3상시험과 관련하여 개설하였거나 혹은 개설할 예정인 임상사이트(병원) 및 환자모집계획은 다음과 같습니다.
항목 | 전제/가정 |
선별시험대상자수 | 859 명 |
무작위배정대상피험자수 | 600 명 |
임상시험완료피험자수 | 572 명 |
참여국가(참여병원수) | 총21개국 142개병원 |
주요국가환자수 및 | 뉴질랜드(11명,2016.01),미국(91명, 2016.03), 대만(32명, 2016.04) |
2016년 1월 뉴질랜드에서 임상 3상시험 첫번째 환자등록이 개시되었고, 같은 해 3월 미국에서도 첫번째 환자등록이 이루어졌으며, 2017년 전반기까지 환자등록을 마무리할 계획입니다.
④PHOCUS 관리체계
제3상 임상시험에 돌입한 제품기술은 더 이상 그 작용기전의 검증이나 보조 데이터가 필요한 연구개발단계에 있지 아니하므로, 개발사의 기술에 대한 연구 능력보다 임상시험을 성공적으로 완료할 수 있는 프로젝트 관리 역량이 더 중시됩니다. 즉, 제품기술이 임상3상단계에 돌입하면 그 제품에 대하여 과거 연구에서 관찰된 효능 및 안전성 데이터가 대조군이 존재하고, 무작위배정 절차를 거친 피험자를 대상으로 하는 대규모 임상시험에서 동일하고 일관된 효능 및 안전성 결과를 보여줄 수 있는지 여부가 가장 중요합니다. 따라서, 개발사는 임상시험이 그러한 결과에 도달할 수 있도록 참여기관 및 참여인력을 효율적으로 관리하고 지속적으로 모니터링할 수 있는 임상실무 가동체계를 갖추는 것이 필수적이라고할 수 있겠습니다.
신라젠은 글로벌 임상시험의뢰자(Sponsor)로서 PHOCUS 임상시험의 설계, 관리 및 수행을 주도하고 있으며, 효율적이고 효과적인 PHOCUS 임상시험 가동체계를 갖추기 위하여 글로벌 파트너쉽을 구축하고, 백시니아 바이러스라는 유전자재조합생물체(GMO)를 이용한 대규모 글로벌 임상시험의 전문성과 세계 50여개 국가에 약 14,000명의 직원을 두고 있는 글로벌 임상시험수탁업체(CRO)인 Pharmaceutical Product Development, LLC ("PPD")를 글로벌 CRO로 선정하여 임상시험을 진행하고 있습니다. 또한, 신라젠은 PHOCUS 임상시험의 운영전략 및 방안을 고안하고 이를 지휘할 운영위원회(Steering Committee)를 수립하였는데, 운영위원회의 구성위원은 PHOCUS 임상시험에 참여하는 시험책임자(PI) 뿐만 아니라 세계적으로 저명한 의학종양학자, 간장학자 및 영상의학자들로 구성되어 있어 동 운영위원회는 지속적으로 전 세계 각 임상시험책임자(PI)들을 관리 및 감독하고 임상시험수행전략을 수립하는 역할을 하게 됩니다. 신라젠이 수립한 PHOCUS 임상시험 수행체계는 세계적 전문가들의 우수한 역량을 활용하고 전문인력의 적극적 참여를 유도하여 리스크를 최소화하고 성공가능성을 최대화할 수 있도록 설계되어 있습니다
( 출처 : 신라젠 2015년 사업보고서 자료 중 발췌 )
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